要旨

　我々は、膵β細胞特異的にインスリンレセプターシグナルのIR-IRS-PI3K-Akt経路を遮断した膵β細胞特異的PDK1ノックアウトマウスが膵β細胞量の著明な減少および糖尿病発症をきたすことを示し、膵β細胞量調節においてインスリンシグナル伝達が重要であることを証明してきた。しかしながら胎生期や出生直後の膵β細胞量にインスリンシグナルがどのように関与しているかは定かではない。我々は低出生体重モデルマウスの膵β細胞においてインスリンシ グナルがそのメカニズムに関与している可能性に関して検討した。
  子宮内低栄養による臓器形成期の飢餓ストレスが膵β細胞量に及ぼす影響およびその調節メカニズムを解明することを目的とし、低出生体重モデルマウスを作製し、膵β細胞における影響をコントロール群(CG)と食事制限群(RG)との間で比較した。RG群はCG群に比べて有意に出生時体重が減少していたが、出生後7日目前後でCG群の体重と同等となるcatch-up growthを認めた。出生時膵β細胞量はRG群で約70％まで減少していた。4週齢から与えた高脂肪食負荷により膵β細胞量は、8週齢でRG群がCG群を有意に上回ったが、24週齢において再び減少する傾向を認めた。次にインスリンシグナルを50％減量させた膵β細胞特異的PDK1遺伝子ヘテロ欠損マウス（βPDK1＋/－マウス）を用いて低出生体重モデルマウスの作製・解析を行った。βPDK1＋/－マウスの膵β細胞量はRG群においてCG群の約60％まで減少しており、野生型マウスを用いたRG群の膵β細胞量よりさらに減少していた。また、生後6週齢においてもβPDK1＋/－マウスのRG群の膵β細胞量は依然として減少していた。
   妊娠後期飢餓ストレスによる低出生体重モデルマウスでは、出生時膵β細胞量が減少しており、その後の膵β細胞量の増殖および維持が障害されていた。膵β細胞におけるインスリンシグナルが飢餓ストレス下における膵β細胞量維持に関与している可能性が示唆された。